Las pruebas están emergiendo que COVID (formalmente “infección poste-aguda de las secuelas SARS-CoV-2,” o PASC) lleva de largo un llamativo, semejanza del molecular-nivel a la incapacidad y enfermedad compleja ahora conocida como la encefalomielitis miálgica/síndrome crónico del cansancio (ME/CFS). Una diferencia clave es que COVID largo tiene un agente causal, el virus SARS-CoV-2, mientras que ME/CFS tiene fuentes potenciales múltiples, dice a Warren Tate, profesor emeritus en el departamento de bioquímica en la universidad de Otago (Nueva Zelanda) que ha estado estudiando ambos desordenes posvíricos.
Las semejanzas entre COVID y ME/CFS largos son particularmente intrigantes a Tate, cuya la salud de la hija deterioró dramáticamente hace más de 30 años después de un combate de la fiebre glandular, sabido comúnmente en los Estados Unidos como el virus de Epstein-Barr y más conocido para causar mononucleosis. Con cada enfermedad viral, incluyendo la gripe, dificultades físicas, cognoscitivas, emocionales, y neurológicas del retraso de las experiencias “de una población minoritaria olvidada” largas después de que ella haya luchado de la infección, él dice.
COVID-19 ha sido un juego-cambiador inesperado en eso que ha puesto síndromes posvíricos en el radar de clínicos y los científicos, trayendo la atención y recursos al estudio y al tratamiento de PASC, continúan Tate. COVID largo se piensa para afectar tanto como el 30% de la población infectada por SARS-CoV-2, amenazando producir un pandémico secundario.
Tate dice que él es progreso esperanzado será hecho en no sólo el mejoramiento de los síntomas de COVID largo pero encontrar una manera de invertir la condición y de conseguir el cerebro que funciona normalmente otra vez. Menos seguro es si la investigación a tal efecto extenderá a ME/CFS.
“En Nueva Zelanda, tenemos 25.000 personas con ME/CFS y en el momento el número con COVID largo está probablemente en los millares bajos,” él señala. “Estoy intentando conseguir nuestras autoridades nacionales [de la salud] para incluir ME/CFS con las iniciativas largas de COVID que él quiere todo tomar [y]… allí es un pedazo de una repugnancia sobre eso porque [algunas] personas no quieren diluir todo esa atención preocupándose todo que ha ido antes.”
En los E.E.U.U., la posición de Tate está siendo abogada por Solve M.E., una organización sin ánimo de lucro interesada en el alivio del sufrimiento de individuos con diversas enfermedades “de larga distancia”. El asunto crítico no es la enfermedad o síndrome, él dice, solamente la gente cuyos sistemas inmunes se dirigen tales que son más sensibles a las infecciones virales, a las sustancias químicas tóxicas, y a la cirugía que el resto de la población.
Recaída/ciclo de la recuperación
El cuerpo monta normalmente una defensa contra la infección que incluye la inflamación transitoria seguida curando. Pero la gente con síndrome posvírico permanece en un estado crónico de la inflamación que causa síntomas tales como pérdida de sueño y de función cognoscitiva, hipersensibilidad al sonido y luz, y el azúcar de sangre extensamente que fluctúa nivel-todo cuyo esté bajo control homeostático cerebro-derivado, observa Tate.
Hace tres años, en un artículo que aparece en el diario internacional del Immunopathology y de la farmacología (DOI: 10.1177/2058738418812342), Tate y su estudiante Angus MacKay de then-Ph.D. primero propusieron que el neuroinflammation en el cerebro sea una característica central de ME/CFS y facilita las recaídas más severas frecuentes de la enfermedad en respuesta a la tensión. Las pruebas nuevamente emergentes encuentran que el neuroinflammation extenso también está visto en pacientes con COVID largo.
Tate y sus colegas exploraron la comunicación al cerebro del sistema nervioso periférico en ME/CFS y COVID largo y encontraron recientemente un modelo que fluctuaba de la inflamación que hace el cerebro funcionar anormalmente, como se explica en fronteras de la neurología (DOI: 10.3389/fneur.2022.877772). Su hipótesis es que los efectos del cerebro son sostenidos por el acontecimiento inicial del factor de ansiedad y la patología sistémica se mueve al cerebro vía los caminos neurovasculares o a través de una barrera hematoencefálica disfuncional, sosteniendo enfermedad con los ciclos crónicos de la recaída y recuperación y ninguna curación real.
La teoría sostiene que el racimo de neuronas dentro del núcleo paraventricular, que son responsables de procesar la tensión, es disfuncional debido al neuroinflammation, Tate dice. En individuos afectados, las agravaciones de otra manera mundanas (e.g., conducción en un temporal de lluvia) se miran como peligros que requieren la superproducción de hormonas tales como serotonina que pueda aflojar la barrera el cerebro tienen del resto del cuerpo.
La población afectada bien puede extender más allá de COVID largo y reconoció bien síndromes posvíricos del cansancio, dice Tate. Los biomarkers inflamatorios se han encontrado en el líquido cerebroespinal de pacientes con esclerosis múltiple, por ejemplo, una enfermedad caracterizada por llamaradas con los períodos de remisión que paralelo qué se ha visto con infecciones con el virus de Epstein-Barr.
Es probable que COVID largo también demuestre tener algunas características únicas, notablemente el desarrollo de microclots como se sugiere en un artículo que aparece recientemente en el diario bioquímico, (DOI: 10.1042/BCJ20220016). La teoría es que el bloque de los microclots encima de capilares y del es qué sostiene la mayor parte de los síntomas, incluyendo cansancio, “niebla del cerebro,” e inflamación.
Revisión clínica
La odisea para la hija querida de Tate implicó la transformación de una muchacha brillante y vibrante en un inválido postrado en cama por varios años. “Ella podría caminar solamente cerca de cinco a 10 metros a la ducha,” él recuerda. “Acabamos de ver la vida que era sacada de ella antes de nuestros ojos.”
Siendo un científico biomédico, Tate decidía solicitar dinero de la concesión para investigar su corazonada que la enormidad de su cansancio fue relacionada con la producción energética. Le no tomaron serio-ni era su enfermedad. El presidente de la sociedad psiquiátrica real, altamente influyente en círculos de la salud en el Reino Unido, de hecho declaró en ese entonces cuál era pronto conocerse como ME/CFS un “desorden facticio.”
Cuando, los síndromes posvíricos en general eran probablemente una constelación de síntomas imaginados entre la gente que había encontrado las tensiones y las tensiones de la vida tan duras que eran “apenas clase de escoger estar fuera de vida,” dice a Tate, que podría ver de primera mano que nada podría ser más futuro de la verdad. “Estaba muy claro esto no era una enfermedad psicológica.”
Comenzando sobre hace una década, Tate comenzó a recibir donaciones de las familias de víctimas y comenzó su caza para la base biológica de los síndromes posvíricos del cansancio. Las docenas de brotes del “boutique” de estas enfermedades habían sido documentadas por todo el mundo desde 1930 y vinieron ser conocidas como encefalomielitis miálgica (YO) en el síndrome BRITÁNICO y crónico del cansancio (CFS) en los E.E.U.U.
El apodo de ME/CFS es un término del paraguas que cristalizó en una reunión internacional 2016 en la Florida que reconocía que los nombres describen con eficacia una sola enfermedad debilitante, él dice. El catalizador era un informe 2015 por el instituto de la medicina que afirmaba ME/CFS o “intolerancia sistémica del ejercicio” — un nombre propuesto rechazado plano por el paciente global comunidad-no había recibido el reconocimiento y el reconocimiento apropiados de las comunidades médicas y de investigación como enfermedad seria.
Tanto como uno en 10 personas que consigan fiebre glandular enciéndase conseguir ME/CFS, dice Tate. Otros 20% de casos de ME/CFS son probablemente el resultado de la exposición a las causas nonviral como las sustancias químicas tóxicas o cirugía. ME/CFS se puede también iniciar por estos factores de ansiedad importantes.
Apenas como el golpe pandémico COVID-19 en 2020, Tate y su equipo publicaron dos papeles (diario de la medicina de translación, DOI: 10.1186/s12967-020-02533-3, y Epigenetics clínico, DOI: 10.1186/s13148-020-00960-z) en firmas moleculares en las proteínas de la célula inmune que reflejan la producción energética alterada y los cambios de la DNA que conducen ME/CFS. “Podríamos ver en el nivel molecular porqué había tales cambios fisiológicos profundos en estas enfermedades,” él decimos.
Cuando vino COVID adelante y la gente comenzó a describir sus viajes de la recuperación, Tate dice, su atención desplazada a los estudios comparativos con ME/CFS. Con COVID largo, por supuesto, el acontecimiento de la tensión de la precipitación es SARS-CoV-2 el virus sí mismo.
Chasquear el interruptor
La Organización Mundial de la Salud define de largo COVID como condición caracterizada por los síntomas que afectan vida cotidiana (e.g., el cansancio, la falta de aire, y la disfunción cognoscitiva) que ocurren típicamente tres meses del inicio de los síntomas agudos COVID-19, último por lo menos dos meses, y no se pueden explicar por una diagnosis alternativa. Para el cerca de 95% de gente diagnosticada con COVID largo, podría ser una enfermedad de por vida en curso como ME/CFS para el cual no hay actualmente terapia, Tate observa.
Toma dos veces como de largo para hacer una diagnosis de ME/CFS, y un cuarto de individuos afectados sigue siendo minusválido establecido a domicilio y un cierto incluso bedbound, continúa Tate. El otro movimiento del 75% quizás 2-3 años más tarde en la fase crónica donde puede ser que “suban un par de peldaños pero por otra parte se caen abajo tres,” como él describe a su hija eventual segue en la etapa giratoria de la recuperar-y-recaída.
En el trabajo con su hija a alcanzar en sus estudios de la escuela como chica joven, Tate dice, él hizo el descubrimiento que “toda la información seguía siendo allí en su cerebro; ella apenas no podría tenerle acceso. Eso era un momento muy positivo para mí porque… [que significó] no era una enfermedad neurodegenerative como Alzheimer.”
La misión llegó a ser que encontraba que la clase correcta de herramientas “para chasquear esa parte posterior del interruptor en” el cerebro podría conseguir tan detrás su capacidad de tener control homeostático apropiado, él dice.
De hecho, Tate y sus colegas acaban de acabar para arriba un estudio molecular en dos estudiantes con ME/CFS en la universidad de Otago que estuvo de acuerdo graciosamente conseguir sangre dibuja durante un año, él dice. El “methylome de la DNA” que controlaba su código epigenético fue comparado a los controles sanos y, fue encontrado para ser “una publicación mensual mucho más inestable… si tenían una recaída o no.” Cuando entraron una recaída, los investigadores podían también seguir cambios en su DNA que explicó una respuesta inflamatoria aumentada por su sistema inmune.
Los dos estudiantes con ME/CFS eran, unsurprisingly, mujeres. Los propios estudios de Tate sugieren que las hembras excedan en número a los varones por lo menos cuatro a uno, y posiblemente tanto como seis a uno, cuando se trata de incidencia de la enfermedad. Asimismo, de COVID mujeres largas de los impactos predominante.
En los estudios moleculares hechos hasta la fecha, los mismos efectos se han considerado en ambos sexos, él dice. Por razones desconocidas, ellos apenas más a menudo suceder en hembras.
Interesante, su hija tenía el mejor año de su vida con ME/CFS después de conseguir embarazada a la edad de 39 años. El entusiasmo efímero sobre el efecto protector posible del embarazo llevó rápidamente a una regla que se repetía de uno-terceros con los síndromes posvíricos, donde qué ayuda una subpoblación de pacientes empeora la situación en otras o no saca ningún cambio en proporciones similares de individuos diagnosticados.
Búsqueda para las respuestas
Ninguna prueba de diagnóstico molecular definitiva existe para diagnosticar ME/CFS o COVID largo, pero esfuerzos están en curso subir con una cierta clase de solución. Ron Davis, profesor famoso de la bioquímica y de la genética en Stanford University cuyo hijo ha gastado el bedbound de los años por la enfermedad exasperante, ha estado buscando activamente una curación. Él está desarrollando actualmente una prueba prometedora del nanoneedle (PNAS, DOI: 10.1073/pnas.1901274116), pero él tiene todavía ser probado completamente para su especificidad de la enfermedad para ME/CFS, dice Tate.
Es solamente uno de una lista larga de proyectos de investigación específicos a ME/CFS que estén siendo emprendidos por el centro de tecnología del genoma de Stanford. Éstos incluyen una prueba de función mitocondrial disponible en el comercio que mida el oxígeno durante los procesos de la producción energética, que pueden revelar diferencias significativas entre las T-células activadas de los pacientes de ME/CFS y los controles sanos.
Por separado, un grupo en Australia ha desarrollado un trío de las pruebas altamente sofisticadas que podrían servir como segundo-línea útil diagnósticos para los pacientes sospechosos de tener ME/CFS basado en su definición clínica del caso, él continúa. Los principios científicos fueron cubiertos largamente en un papel 2020 publicado en el diario internacional de la ciencia molecular (DOI: 10.3390/ijms21031074).
El propio grupo de Tate está mirando “algunas moléculas simples que se pudieron alterar en estos síndromes posvíricos y podría ser detectado fácilmente por las técnicas que los laboratorios de la trayectoria utilizan.”
Éstos incluyen crear los anticuerpos contra el grupo del fosfato añadieron a una cinasa de proteína de tensión (PKR) cuando se activa. Esto es indicativo de un sistema inmune crónico activado como se encuentra en ME/CFS, Tate dice. El concepto es utilizar el estado de la fosforilación de una molécula como biomarker molecular de diagnóstico potencial midiendo el ratio de la proteína phosphorylated activada a la forma inactiva que carece el fosfato, como una prueba del colesterol que mide el ratio de lipoproteínas de alta densidad y de baja densidad. Esto se podría entonces convertir en el formato enzima-ligado de uso general del immunoensayo (ELISA).
Los controles sanos tienen forma activa no en curso (pPKR), aunque cualquier persona con un frío principal pudiera tener un cambio transitorio a su sistema inmune y positivo de la prueba, él continúan. Los individuos con ME/CFS han tenido un estado phosphorylated de la PKR por años, haciéndole un acercamiento potencialmente de mérito a la detección temprana.
Necesidades de la investigación
La investigación longitudinal se necesita desesperadamente. Una interrupción ha sido que tarda seis meses para conseguir en una diagnosis del funcionario ME/CFS. Con COVID largo, una diagnosis se puede hacer después de tres meses.
Tiene sentido de lanzar a una gente que alista del estudio en curso infectada nuevamente con SARS-CoV-2, sabiendo que una proporción de él desarrollará en última instancia el desorden posvírico, dice Tate. ME/CFS podía ser estudiado además alistando a individuos actualmente su infección inicial, por ejemplo con el virus de Epstein-Barr.
Como revisor para las concesiones europeas para ME/CFS, Tate dice que él ve estudios clínicos más grandes que son planeados mirar COVID junto a otros síndromes posvíricos. Oxidated que la tensión, por ejemplo, es probable ser una característica clínica compartida como el cuerpo lucha apagado estas infecciones.
Los antioxidantes en el cuerpo son diseñados para proteger las células contra ataque por el oxígeno y mantener el cuerpo balanza, él observa, refiriéndose a la coenzima Q10 y al glutatión (en una alta concentración en el cerebro). La tensión oxidativa con una enfermedad implica a una persona o tiene demasiada especie reactiva del oxígeno o los antioxidantes en su cuerpo se agotan.
Los doctores prescribirán a menudo suplementos a los pacientes de ME/CFS para llenar los antioxidantes que potencialmente carecen, que dicen Tate. Los ensayos clínicos longitudinales son necesarios comprobar si de hecho diferencian. Los mismos controles para las terapias, tales como el naltrexone anti-adictivo de la droga, que en las dosis bajas es anti-neuroinflammatory (las fronteras en inmunología, DOI: 10.3389/fimmu.2021.687806).
Actualmente, el naltrexone aparece adherirse a la regla de uno-terceros donde solamente una porción de pacientes considera cualquier ventaja, dice Tate. Pero quizás esto se puede remediar vía la dosificación personalizada.
Mucha de la investigación hecha por Tate ahora está comenzando a mirar las delicadezas de los efectos vistos en pacientes individuales con ME/CFS por la medicina de la precisión, bastante que los grupos medios de medición el hospitalizado de los efectos, incluyendo cómo responden para ejercitar. El malestar del poste-exertional es un síntoma de la base de COVID largo y de ME/CFS, y el físico y la incluso tensión emocional o psicológica puede hacerlos entrar recaída, él dice.
En un estudio donde pusieron a cinco mujeres jovenes en un protocolo del ejercicio bajo descuido de un fisiólogo cardiaco, cada uno respondió únicamente, dice Tate. Los estudios moleculares entonces fueron hechos uno y dos días después para mirar su producción energética. “Apenas no podrían hacer como mucho 24 horas más tarde mientras que los controles sanos… consiguieron una poca alza.” Pero cada paciente tenía sus respuestas fisiológicas y moleculares únicas.
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